Büro für Technikfolgen-Abschätzung beim Deutschen Bundestag

Bernhard Bührlen • Peter Georgieff • Horst Christian Vollmar

Stand und Bedingungen klinischer Forschung in Deutschland und im Vergleich zu anderen Ländern unter besonderer Berücksichtigung nichtkommerzieller Studien

TAB-Arbeitsbericht Nr. 135. Berlin 2010, 92 Seiten

Zusammenfassung

Während die kommerzielle klinische Forschung vorwiegend die Marktzulassung eines neuen Produkts zum Ziel hat, beantwortet die nichtkommerzielle klinische Forschung Fragestellungen, die sich aus der Behandlungspraxis ergeben haben. Häufig sind dabei schon zugelassene Arzneimittel oder Medizinprodukte oder auch interventionelle, z. B. chirurgische oder psychotherapeutische Verfahren Gegenstand der Untersuchung. Weil sich die Fragestellungen um die genauen Einsatzbedingungen, z. B. die Vor- und Nachteile einer Kombination verschiedener Krebstherapien, um die Identifizierung von langfristigen Nebenwirkungen oder den Vergleich zweier Verfahren untereinander drehen, haben die Hersteller der Produkte oft keinen wirtschaftlichen Vorteil aus solchen Studien zu erwarten. Dann übernimmt eine nichtkommerzielle Einrichtung, häufig die medizinische Fakultät einer Universität, die Verantwortung für die Studie (d. h. sie wird zum »Sponsor« der Studie), und die Finanzierung muss zumindest teilweise aus öffentlichen Mitteln (aus dem Zuschuss für Forschung und Lehre oder aus dezi-dierter Projektförderung) erfolgen oder von Stiftungen übernommen werden. Solche Studien werden als nichtkommerzielle klinische Studien oder auch als wissenschaftsgetriebene oder wissenschaftsinitiierte klinische Studien (»investigator-initiated trials«, IITs, oder »investigator-driven clinical trials«, IDCTs), teilweise auch als Therapieoptimierungsstudien bezeichnet.

Wie alle klinischen Studien werden auch die nichtkommerziellen durch das Arzneimittelgesetz (AMG) geregelt, sofern sie die Wirksamkeit, Sicherheit oder die Verstoffwechselung von Arzneimitteln untersuchen mit dem Ziel, deren Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit zu prüfen, und wenn dabei ein Vergleich mit einer Kontrollbedingung oder einer zweiten Behandlungsform vorgenommen wird. Diese Art von klinischen Studien wird als »klinische Prüfung« bezeichnet.

Der vorliegende Bericht beschreibt und bewertet die vielfältigen Faktoren, die Einfluss auf eine leistungsfähige nichtkommerzielle klinische Forschung in Deutschland haben, und macht Vorschläge zur weiteren Optimierung der Bedingungen. Dazu wurden die medizinischen Fakultäten in Deutschland schriftlich befragt und Experteninterviews sowie ein Abschlussworkshop durchgeführt.

Die Abgrenzung nichtkommerzieller von kommerziellen klinischen Studien ist nicht immer ganz einfach. Sie ist dann erforderlich, wenn die Bundesoberbehörden über die Reduktion oder den Erlass der Gebühren entscheiden müssen, die für die Genehmigung der Studie anfallen, oder wenn es um die Förderung aus öffentlichen Mitteln geht. Ein wichtiges Kriterium ist die Gewinnorientierung des Sponsors und damit zusammenhängend das mit der Studie verbundene Erkenntnisinteresse. Dieses kann u. a. daran festgemacht werden, ob die Daten und Ergebnisse der Studie nach deren Abschluss frei publiziert werden dürfen oder ob ein Unternehmen Einfluss auf die Publikation nimmt. Meist hat in nichtkommerziellen Studien das Prüfpräparat bereits eine Marktzulassung für die Indikationsgruppe, an der es getestet wird. Die Finanzierung der Studie hingegen ist oft kein eindeutiges Kriterium, da auch Mischfinanzierungen gemeinsam von Firmen und aus öffentlichen Mitteln vorkommen. Auch der wirtschaftliche Nutzen der Ergebnisse kann oft erst lange nach Abschluss der Studie ermittelt werden, wenn die Studie etwa zu einer Erweiterung der Zulassung und damit zur Vergrößerung des Marktes für das Prüfmedikament geführt hat.

Nichtkommerzielle klinische Studien sind aus verschiedenen Gründen für die Versorgungspraxis unabdingbar. Es hat sich gezeigt, dass die Ergebnisse von kommerziellen klinischen Studien teilweise ins Positive verzerrt sind, u. a. dadurch, dass eher diejenigen Studien publiziert werden, die zu günstigen Ergebnissen geführt haben, während negative Ergebnisse verschwiegen werden (sogenannter Publikationsbias). Deshalb sind vom Hersteller unabhängig durchgeführte Studien zur Kontrolle und als Korrektiv notwendig. Zudem sind viele Fragestellungen zwar für die klinische Praxis höchst relevant, versprechen dem Hersteller des zu prüfenden Produkts aber keinen zusätzlichen Gewinn, sodass die Motivation, in eine klinische Studie zu investieren, gering sein kann. Dabei handelt es sich v. a. um den direkten Vergleich zweier oder mehrerer Therapieoptionen, um sogenannte Head-to-Head-Studien, die Wirksamkeitsprüfung zugelassener Arzneimittel unter Alltagsbedingungen und die Entwicklung von neuen Verfahren, die keinen lukrativen Markt versprechen. Darüber hinaus gibt es sehr viele therapeutische Fragestellungen, bei denen keinerlei Medizinprodukte unmittelbar zur Anwendung kommen, so zum Beispiel im chirurgischen Bereich oder in der Psychotherapie, aber auch bei Lebensstilinterventionen oder im präventiven Bereich. Während die Ergebnisse solcher Studien gesundheitspolitisch bzw. für die Versicherer hochrelevant sind, besteht hier naturgemäß kein gewerbliches Interesse auf Herstellerseite.

Nichtkommerzielle klinische Studien werden nicht nur als inhaltliche Ergänzung, sondern auch als Korrektiv für kommerzielle Studien gefordert, denen teilweise die Verzerrung der Ergebnisse vorgeworfen wird hin zu Resultaten, die für den Sponsor, in der Regel also für den Hersteller eines neuen Arzneimittels, günstig sind. Solche Verzerrungen kommen u. a. dadurch zustande, dass vermehrt diejenigen Studien publiziert werden, die zu günstigen Ergebnissen geführt haben, während negative Ergebnisse verschwiegen werden könnten (sogenannter Publikationsbias). Zur Erhöhung der Transparenz, zur Reduktion des Publikationsbias und zur Vermeidung von unnötigen Studien werden deshalb verpflichtende, öffentlich zugängliche Studienregister inklusive der Veröffentlichung der Studienergebnisse vorgeschlagen.

Die nichtkommerzielle klinische Forschung ist in Deutschland zahlenmäßig vergleichbar stark wie in anderen Ländern. Ihr Anteil an allen klinischen Studien hat sich in den vergangenen Jahren nicht substanziell verändert, und auch für die Zukunft ist nicht von einem starken Wachstum auszugehen. Vier Fünftel der nichtkommerziellen Studien bei den Fakultäten schließen Probanden nur in Deutschland ein, der Grad der Internationalisierung ist also gering. Auch diese Verteilung entspricht in etwa dem internationalen Durchschnitt.

Unter den Fachgebieten, in denen nichtkommerzielle Studien durchgeführt werden, ist die Hämatologie/Onkologie am stärksten vertreten. Diese Studien werden häufig von der Deutschen Krebshilfe gefördert. Als zweitstärkstes Gebiet wird die Neurologie/Psychiatrie/Psychologie im Rahmen von nichtkommerziellen Studien beforscht.

Als problematisch wird die Situation der nichtkommerziellen klinischen Forschung von den Fakultäten insbesondere wegen Schwierigkeiten bei der Finanzierung solcher Studien angesehen. Hinzu kommen als Herausforderungen die Gewinnung von Studienpatienten, die aufwendige Durchführung und Überwachung der Studien, die Validität der Daten, die Qualifikation des Personals sowie Probleme mit den Überwachungsbehörden und den Ethikkommissionen, in etwas geringerem Umfang auch die Beratung bei der Antragstellung und die Patientensicherheit.

Auch unter den nichtkommerziellen Studien wird mehr als die Hälfte zumindest teilweise durch Unternehmen gefördert. Zweitwichtigste Finanzierungsquelle ist das gemeinsame Förderprogramm des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) und der Deutschen Forschungsgesellschaft (DFG), gefolgt von sonstiger öffentlicher Förderung und Eigenmitteln der Fakultäten. Stiftungen und die Europäische Union (EU) spielen insgesamt nur eine untergeordnete Rolle. Die finanzielle Ausstattung des Programms von BMBF und DFG wird von den klinischen Forschern als bei Weitem zu gering betrachtet; es sollten auch andere Förderer, z. B. die Krankenversicherer, stärker in die Pflicht genommen werden. Allerdings konnten selbst die bei BMBF und DFG zur Verfügung stehenden Mittel in den letzten Jahren nicht ganz verausgabt werden, da die Qualität der Forschungsanträge teilweise nicht den Anforderungen genügte. Dies weist auf einen dringenden Bedarf an methodischer Unterstützung der Forscher und einer Verbesserung ihrer Qualifikation hin. Die von den Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS) dafür bereitgestellte Forschungsinfrastruktur, wird als sehr günstig erachtet, sie ist allerdings nicht flächendeckend verfügbar und benötigt weitere flankierende Maßnahmen.

Die Vorschriften für klinische Prüfungen werden nach wie vor als aufwendig und teils prohibitiv bezeichnet. National und international werden Ansätze erprobt, um die Anforderungen an klinische Prüfungen danach zu staffeln, welches Risiko für die Studienteilnehmer vorliegt. In Deutschland fördert das BMBF dazu die ADAMON-Studie. Die Ergebnisse sollten genutzt werden, um gemeinsam mit Forschern und Bundesoberbehörden Kriterien zu erarbeiten, anhand derer die Auflagen für klinische Studien bestimmt und ggf. auch Erleichterungen bei den Gebühren und der Probandenversicherung festgelegt werden. Bislang sind schon Vereinfachungen bei Studien in Kraft, die mit bereits zugelassenen Arzneimitteln durchgeführt werden. Vereinfachungen im Verfahren könnten auch durch eine noch stringentere Handhabung der Richtlinien bei den Ethikkommissionen erreicht werden. Abstriche an der Patientensicherheit und der Qualität der Studien sollten aber nicht gemacht werden, da trotz des damit verbundenen Aufwands gerade diese Punkte wichtige Standortfaktoren für die klinische Forschung in Deutschland sind.

Auch für den aus einer Studie zu erwartenden öffentlichen Nutzen sollten klare Bewertungskriterien festgelegt werden, die auch für die Förderentscheidung genutzt werden sollten. Sie könnten dazu beitragen, das Verfahren beim Gemeinsamen Bundesausschuss transparenter zu gestalten, bei dem es um die Erstattungsfähigkeit der Studienkosten zulasten der gesetzlichen Krankenkassen geht.

Dass nichtkommerzielle Studien zumindest zum Teil auch aus Mitteln der Industrie finanziert werden, wird allgemein als notwendig und in der Durchführung als unproblematisch angesehen. Um die Mittel, die in nichtkommerzielle Studien von öffentlicher und privater Seite investiert werden, gezielter für gesellschaftlich besonders relevante Forschungsfragen einsetzen zu können, wäre ein gemeinsamer Fonds für klinische Studien zu diskutieren, in den die öffentliche Hand, private Sponsoren, Stiftungen sowie Leistungsträger und Leistungserbringer einzahlen und der anhand der o. g. Nutzenkriterien über die Mittelvergabe entscheidet. Eine solche Institution, die sich am gesellschaftlichen Bedarf für Forschung orientiert, könnte auch eine beratende Funktion ausüben, wenn es um die Einbettung der klinischen Forschung in die Gesundheitsforschung im weiteren Sinn, z. B. die Koordination mit Förderentscheidungen zu den krankheitsbezogenen Interdisziplinären Zentren für Klinische Forschung (IZKF), den Klinischen Studienzentren oder den integrierten Forschungs- und Behandlungszentren, geht.

Förderung und sonstige Unterstützung sollten zudem noch stärker auf nichtuniversitäre Kliniken und die ambulante Versorgung ausgedehnt werden. Da die Rekrutierung von Studienteilnehmern immer noch ein Problem darstellt, sollten dadurch die Zahl der Studienzentren erhöht, die multizentrische Vernetzung erleichtert und somit die Zugangsmöglichkeiten zu Studienteilnehmern verbessert werden. Allerdings ist es dafür auch erforderlich, dass die klinisch Tätigen zur Mitarbeit an klinischen Studien motiviert und befähigt werden. Eine stärkere Gewichtung von Tätigkeiten in der klinischen Forschung bei Auswahl- und Berufungsprozessen (entgegen dem bisherigen Übergewicht der Grundlagenforschung) verbunden mit einer besseren Qualifikation könnten hier Abhilfe schaffen. Ein generell höheres Ansehen der klinischen Forschung in der Gesellschaft würde auch dazu beitragen, dass mehr Patientinnen und Patienten sich für eine Studienteilnahme entscheiden. Hierfür sollte eine geeignete Öffentlichkeitsarbeit angestoßen werden.